宝藤生物与长海医院共同发表睾丸癌患者靶向治疗新成果

14 October 2019

[宝藤生物]


近期,宝藤生物与上海长海医院泌尿外科合作,利用全外显子测序和低深度全基因组测序技术分析了一名化疗难治性睾丸癌转移患者的基因突变图谱,基因检测结果发现患者携带KRAS基因扩增突变,基于具有KRAS基因扩增的黑素瘤的III期临床试验,向患者提供紫杉醇,卡铂和索拉非尼的治疗方案,经治疗后,患者取得了良好的疗效。研究成果Clinical Benefit of Sorafenib Combined with Paclitaxel and Carboplatin to a Patient with Metastatic Chemotherapy-Refractory Testicular Tumors被《The Oncologist》录用。

研究结果

睾丸癌是少数几种尚未从靶向治疗中获益的肿瘤类型之一。在过去的15年中,尚未发现用于治疗这种癌症的新活性剂。一旦患者难以接受基于顺铂的化疗,他们就会死于睾丸癌。该报告描述了一名21岁的男性,他对化疗和免疫治疗无效。全外显子组测序和低深度全基因组测序证实了KRAS基因扩增,可能导致肿瘤细胞的进展和增殖。经过讨论后,基于具有KRAS基因拷贝增加的黑素瘤的III期临床试验,向患者提供紫杉醇,卡铂和索拉非尼治疗(CPS治疗)。经CPS治疗后,患者取得了良好的疗效。因此CPS治疗方案可能提供新疗法,但仍需在临床研究中进一步验证。

治疗过程

该患者出现右侧阴囊疼痛和右侧睾丸肿胀。体格检查显示右侧睾丸轻度扩大且结实。睾丸癌的肿瘤标志物,如AFP,β-HCG和LDH为433.1 ng/mL(正常值0-8.78 ng/mL),6890 IU/L(正常值0-5.00 IU/L)和978 IU/L(正常值120-250 IU/L)。患者的增强计算机断层扫描(CT)扫描显示胸部区域有多处病变,腹膜后区域淋巴结肿大,体积大2.7 cm×2.8 cm。为了减轻疼痛并确定病理诊断,在患者同意后进行右侧根治性睾丸切除术。免疫组化结果显示为胚胎癌,TNM分期为IIIb期(pT3cN2M1aS2)。一线治疗使用博莱霉素,依托泊苷和顺铂治疗(BEP治疗),在两次BEP治疗循环后,患者达到部分缓解并且肿瘤标志物恢复到正常水平。然而,在完成四个BEP治疗循环后,疾病进展,右肺转移变大,左肺出现新的转移。由于铂类治疗后迅速复发,患者被认为是化疗难治性,而吉西他滨加奥沙利铂治疗(GEMOX治疗)被用作二线化疗。然而,在两次GEMOX治疗循环后,没有抗肿瘤反应。然后患者被推荐进入PD-L1临床试验(NCT03101488)。经过7个循环的KN035(一种PD-L1抑制剂)治疗后,他出现了不断增加的胸痛和呼吸困难,并且有放射学疾病进展,他的肿瘤标志物继续上升。然后,患者出现头痛,呕吐和癫痫发作。脑磁共振成像表明左额叶出现了新的转移。因为对于顺铂难治性睾丸生殖细胞肿瘤仍然缺乏有效的常规疗法,在患者同意的情况下,在CT的指导下进行右肺结节穿刺活检以进行更精确的治疗。使用全外显子组测序和低深度全基因组测序来检测拷贝数变异(CNV)和突变。测序后,检测到KRAS扩增。

基于具有KRAS基因拷贝增加的黑素瘤的III期临床试验,向患者提供紫杉醇,卡铂和索拉非尼治疗(CPS治疗)。在CPS治疗的两个循环后,胸部区域和右肺部的肿瘤实现了完全响应,并且左肺中的肿瘤实现了部分响应,脑转移也达到了完全的反应。患者的肿瘤标志物再次恢复正常。然而,左肺仍有一些尚未完全消除的残留肿瘤病变。这可能是由于肿瘤异质性。因为基因测序样品取自右肺,所以左肺肿瘤与右肺中的CPS没有达到相同的治疗效果。如果需要,可以在将来进行左肺肿瘤结节的穿刺活组织检查。


结论

虽然近90%的睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)可通过顺铂化疗治愈,但仍有近10%的患者难以接受化疗。然而,在治疗化疗难治性TGCT方面仍然缺乏有效的治疗方法。同时,TGCT是少数尚未从靶向治疗中获益的肿瘤之一。KRAS扩增发生在近50%的化疗难治性TGCT中,这可能可以作为新的治疗靶点。对于该患者,可以抑制细胞增殖、抑制血管生成和抑制由KRAS扩增激活的MAPK信号通路的CPS治疗方案已经获得了极好的疗效。由于化疗难治性非精原细胞生殖细胞肿瘤中KRAS扩增的频率很高,CPS治疗方案可能提供一种新的治疗方法。

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